화이자보르테조밉주3.5밀리그램(보르테조밉일수화물)

1. 다발골수종
1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법
2) 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법
3) 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자
2. 외투세포림프종(Mantle Cell Lymphoma)
1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종
2) 한가지 이상의 치료를 받은 외투세포림프종

이 약은 반드시 정맥 또는 피하로만 투여되어야 한다. 척수강내로의 투여는 사망을 초래하였다.
1. 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법
이 약의 권장 용량은 표 1과 같은 경구 멜파란 및 경구 프레드니솔론과 병용요법으로, 총 6주를 1 치료주기로 하여 9주기 동안 투여한다. 이 약은 1-4주기에는 주 2회(1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 및 32일째), 5-9주기에 는 주 1회(1, 8, 22 및 29일째) 투여한다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 멜파란 및 프레드니솔론은 경구로 이 약의 매 치료주기의 첫째 주 1, 2, 3, 4일에 투여한다.
[표 1] 이전 치료 경험이 없는 다발 골수종 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론 병용 투여 계획

이 약 주 2회 투여 (1-4주기)
주	1					2		3	4		5		6
보르테조밉 (1.3 mg/m2)	1일	-	-	4일		8일	11일	휴약기	22일	25일	29일	32일	휴약기
멜파란 (9 mg/m2) 프레드니솔론 (60 mg/m2)	1일	2일	3일	4일		-	-	휴약기	-	-	-	-	휴약기
이 약 주 1회 투여 (5-9주기)
주	1					2		3	4		5		6
보르테조밉 (1.3 mg/m2)	1일	-	-		-	8일		휴약기	22일		29일		휴약기
멜파란(9 mg/m2) 프레드니솔론 (60 mg/m2)	1일	2일	3일		4일	-		휴약기	-		-		휴약기

<멜파란 및 프레드니솔론 병용요법의 용량조절과 투여 재개>
새로운 주기를 시작하기 전 환자는 다음 조건을 만족해야 한다:
- 혈소판 수가 70 x 10⁹/L 이상이어야 하고, ANC(Absolute neutrophil count: 절대 호중구수)는 1.0 x 10⁹/L 이상이어야 한다.
- 비혈액학적 독성은 Grade 1 또는 베이스라인 수준으로 회복되어야 한다.
[표 2] 보르테조밉, 멜파란, 프레드니솔론 병용 요법 동안의 용량 조절

독성	용법·용량 조절
주기 중 관찰된 혈액학적 독성:
• 이전 주기에서 Grade 4 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 출혈을 동반한 혈소판감소증의 회복이 지연된 경우	다음 주기에서 멜파란의 25% 감량을 고려
• 이 약 투약일(1일째는 제외)에 혈소판 수가 30 x 109/L 이하이거나 ANC가 0.75 x 109/L 이하인 경우	이 약 투여를 보류
• 주기 중 이 약의 투약이 여러 차례 보류되는 경우 (주 2회 투여 일정에서 3회 이상 보류되거나 주 1회 투여 일정에서 2회 이상 보류되는 경우)	이 약을 1 용량 수준 감량 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량)
Grade 3 이상의 비혈액학적 독성	독성 증상이 Grade 1이나 베이스라인 수준으로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류하고, 이후 이 약을 1 용량 수준으로 감량하여 투여 재개 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량) 이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초 신경병증이 있는 경우는 표 4에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 유지 및/또는 조절

* 멜파란과 프레드니솔론에 관한 용법용량 조절은 해당 제품의 허가사항을 참고한다.
2. 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법
1) 이 약과 덱사메타손의 병용
이 약의 권장용량은 체표면적 당 1.3 mg/m² 를 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하고, 다음 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주를 1치료주기로 하여 4주기까지 투여한다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 덱사메타손은 40 mg을 경구로 이 약 치료주기의 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11일에 투여한다.
2) 이 약과 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용
이 약의 권장용량은 체표면적 당 1.3 mg/m² 를 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하고, 다음 17일간(12-28일) 휴약하는 것으로 총 4주를 1치료주기로 하여 4주기까지 투여한다. 부분관해 이상의 반응을 보이는 환자에게는 2주기를 추가로 투여하는 것이 권고된다. 이 약의 투여간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 덱사메타손은 40 mg을 경구로 이 약의 치료주기의 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11일에 투여한다. 탈리도마이드는 1-14일까지 매일 50 mg을 경구투여하고, 이 용량에 내약성을 보이면 15-28일까지 100 mg으로 증량한 뒤, 2주기부터 매일 200 mg으로 증량할 수 있다.
[표 3] 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용 투여 계획

보르테조밉 + 덱사메타손	1-4주기
	주	1		2		3
	보르테조밉 (1.3 mg/m2)	1, 4일		8, 11일		휴약기
	덱사메타손 40 mg	1, 2, 3, 4 일		8, 9, 10, 11일		-
보르테조밉 + 덱사메타손 + 탈리도마이드	1주기
	주	1	2		3		4
	보르테조밉 (1.3 mg/m2)	1, 4일	8, 11일		휴약기		휴약기
	탈리도마이드 50 mg	매일	매일		-		-
	탈리도마이드 100 mg	-	-		매일		매일
	덱사메타손 40 mg	1, 2, 3, 4일	8, 9, 10, 11일		-		-
	2-4주기b
	보르테조밉 (1.3 mg/m2)	1, 4일	8, 11일		휴약기		휴약기
	탈리도마이드 200 mga	매일	매일		매일		매일
	덱사메타손 40 mg	1, 2, 3, 4일	8, 9, 10, 11일		-		-

^a 탈리도마이드 용량은 50 mg에 내약성이 있는 경우에만 1주기의 3주부터 100 mg까지 증량한다. 마찬 가지로 100 mg에 내약성이 있는 경우에만 2주기부터 200 mg으로 증량한다.
^b 4주기 이후에 최소한 부분반응을 보이는 환자에게는 6주기까지 시행한다.
3) 이식이 가능한 환자에서의 용량조절
신경병증에 대한 이 약의 용량조절은 표 4를 참고한다. 또한 이 약과 다른 화학요법제의 병용시 독성이 발생할 경우 제품설명서의 권장사항에 따라 적절한 용량 감소가 고려되어야 한다.
3. 한 가지 이상의 치료를 받은 다발 골수종 및 한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종(Mantle Cell Lymphoma)
이 약의 권장 용량은 1회 1.3 mg/m²를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일)투여하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 재발한 다발골수종의 경우, 8주기 투여 이후에는 표준 스케줄로 투여하거나 또는 4주 동안 주 1회 (1, 8, 15, 22일) 투여하고 13일간 휴약 (23-35일)하는 스케줄로 유지할 수 있다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.
이전에 이 약으로 치료하여 반응을 보였던 다발골수종 환자에서 이 약으로의 재치료를 고려할 수 있다. 이전에 이 약의 단독 혹은 병용요법으로 치료 시 반응이 있었고 이전 이 약의 치료 이후 최소 6개월 이후 재발한 다발골수종 환자에서의 재치료는 이전의 내약용량으로 시작하여야 하며 최대 8주기 동안 3주를 1주기로 하여 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여한다. 이 약의 치료에서 반응을 보였던 환자(완전 또는 부분 관해)가 재치료에 적합하다. 이 약의 치료에서 불응하였던 환자는 부적합하다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.
<용량조절과 투여 재개>
신경병증을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 독성 또는 Grade 4의 혈액학적 독성이 나타난 경우 이 약의 투여를 보류하여야 한다. 일단 독성 증상이 해결되면, 이 약의 용량을 25% 감량하여 (1.3 mg/m²은 1.0 mg/m²으로, 1.0 mg/m² 은 0.7 mg/m²으로 감량) 재투여 할 수 있다.
만약 독성이 해결되지 않거나 최저 용량에서 재발하는 경우, 치료의 유익성이 위험성을 명백히 상회하지 않는 한 이 약의 중단을 고려해야 한다.
<신경병성 통증 그리고/또는 말초 신경병증>
보르테조밉 관련 신경병성 통증 그리고/또는 말초 신경병증을 경험한 환자는 표 4에 따라 적절히 관리되어야 한다. 심각한 자율신경계 신경병적인 결과로 인해 치료를 방해했거나 중단되었음이 보고되었다. 기저 중증 신경병증이 있는 환자는 면밀한 위험성/유익성 평가를 한 후에 이 약으로 치료할 수 있다.
[표 4] 이 약과 관련된 신경병증에 대한 권장^*용량 조절

신경병증의 중증도	용법·용량 조절
통증 또는 기능 소실 없는 Grade 1 (무증상; 깊은 힘줄반사 소실 또는 감각이상)	없음
통증이 있는 Grade 1 또는 Grade 2 (중등도의 증상; 제한적인 기능적 일상생활 능력**)	1.0 mg/m2 으로 감량 또는 이 약의 투여계획을 주 1회 1.3 mg/m2 으로 변경
통증이 있는 Grade 2 또는 Grade 3 (중증 증상 ; 일상생활 능력*** 장애)	독성 증상이 해결될 때까지 투여 보류. 독성이 해결되면 0.7 mg/m2 으로 감량하여 투여 재개하고, 투여 계획을 주 1회 로 변경
Grade 4 (생명을 위협하거나 긴급한 개입 을 요함) 그리고/또는 중증의 자율 신경병증	투여 중단

^* 다발 골수종 제 2상, 제 3상 임상시험의 용량 조절 및 시판후 경험에 근거함. Grade는 NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.에 따름
^** 기능적 일상생활 능력 : 식사 준비, 식료품 또는 의류 구매, 전화기 사용, 재정 관리 등;
^*** 일상생활 능력 : 목욕, 착의 및 탈의, 스스로 먹음, 화장실 이용, 의약품 복용, 누워만 있지 않음 등;
4. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종(Mantle cell Lymphoma)
<리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신 그리고 프레드니솔론과의 병용요법>
이 약의 권장 용량은 1회 1.3 mg/m²를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일)투여하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 표5와 같이 이 약을 투여하는 치료주기의 첫날, 이 약 투여 후, 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신을 정맥주입하고, 프레드니솔론을 경구로 1, 2, 3, 4, 5일째 투여한다. 6주기 투여하며, 6주기 투여 후 반응을 보이는 환자에게는 2주기를 추가로 투여하는 것이 권장된다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.
[표 5] 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 투여계획

이 약 주 2회 투여 (3주요법 6주기)
주	1	2	3
보르테조밉(1.3 mg/m2)	1, 4일	8, 11일	휴약기
리툭시맙(375 mg/m2) 사이클로포스파마이드(750 mg/m2) 독소루비신(50 mg/m2)	1일	-	휴약기
프레드니솔론(100 mg/m2)	1, 2, 3, 4, 5일	-	휴약기

<조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 용량조절>
1주기를 제외한 각 주기의 첫 투여날 이전에,
▪ 혈소판 수가 100 x 10⁹/L이상이고 절대호중구수(ANC)가 1.5 x 10⁹/L이상이어야 한다.
▪ 헤모글로빈이 8 g/dL(≥4.96 mmol/L) 이상이어야 한다.
▪ 비혈액학적 독성이 1등급 혹은 베이스라인으로 회복되어야 한다.
이 약의 치료는 신경학적인 독성을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 혹은 혈액학적 독성 나타날 경우 투여를 보류해야 한다. 용량조절은 표6과 같다.
사용경험에 따라, 과립구조혈성장인자를 혈액학적 독성에 투여할 수 있다. 투여주기의 지연이 예상되는 경우 예방목적으로 과립구조혈성장인자를 투여 하는 것이 적절하다.
[표 6] 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 치료 중의 용량조절

독성	용법용량 조절
혈액학적 독성 ▪ Grade 3 이상의 호중구감소증, Grade 4의 호중구감소증이 7일 이상 지속될 경우, 혈소판 수가 10 x 109/L미만일 경우	▪이 약의 치료는 환자의 상태가 절대호중구수가 0.75 x 109/L이상, 그리고 혈소판수가 25 x 109/L이상이 될 때까지 최대 2주까지 보류한다. ▪만약, 이 약의 투여를 보류한 후에도 독성이 회복되지 않으면 투여를 중단한다. ▪독성이 회복되었을 경우(절대호중구수가 0.75 x 109/L이상, 그리고 혈소판수가 25 x 109/L이상), 이 약의 용량을 25% 감량하여 투여한다. (1.3 mg/m2부터 1 g/m2으로 혹은 1 mg/m2부터 0.7 mg/m2으로).
1일째를 제외한 이 약 투여일에 혈소판수가 25 x 109/L미만 또는 절대호중구수가 0.75 x 109/L미만 인 경우	이 약의 투여는 보류되어야 한다.
Grade 3 이상의 비혈액학적 독성	이 약의 치료는 독성의 증상이 Grade 2 이하로 회복될 때까지 보류. 그리고 이 약의 용량을 25% 감량하여 투여를 재개한다 (1.3 mg/m2부터 1 mg/m2으로, 또는 1.0 mg/m2부터 0.7 mg/m2으로 감량). 이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초신경병증이 있는 경우는 표4에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 보류 및/또는 조절한다.

리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론의 용량 조절은 각 약물의 제품설명서를 참조한다.
[간장애 환자]
경증의 간장애 환자는 초회 투여시 용량 조절이 필요하지 않으며, 권장용량에 따라 투여하여야 한다. 중등증 또는 중증의 간장애 환자는 이 약을 0.7 mg/m²로 감량하여 1주기 동안 투여해야 하며, 이 후 환자의 내약성을 고려하여 1.0 mg/m²으로 증량하거나 0.5 mg/m²으로 더 감량하여 투여한다(표 7 참조)(사용상의 주의사항 ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조).
[표 7] 간장애 환자에 대한 이 약의 초회 투여 권장 용량 조절

	빌리루빈 수치	SGOT(AST)수치	초회투여용량 조절
경증	≤1.0x ULN	> ULN	없음
	>1.0x - 1.5x ULN	무관	없음
중등증	>1.5x - 3x ULN	무관	1주기에 이 약의 용량을 0.7 mg/m2까지 감량한다. 이후 환자의 내약성을 고려하여 1.0 mg/m2까지 증량하거나, 0.5 mg/m2로 더 감량하여 투여한다.
중증	>3x ULN	무관

약어: SGOT=serum glutamic oxaloacetic transaminase; AST=aspartate aminotransferase; ULN=upper limit of the normal range(정상상한치)
[투여 시 주의사항]
이 약은 정맥 혹은 피하로 투여한다.
정맥으로 투여할 경우, 주사용 0.9% 염화나트륨액을 흘려보낸 말초정맥카테터 혹은 중심정맥카테터를 통해 3-5초간 볼루스로 정맥 투여 한다.
피하로 투여하는 경우, 조제액은 허벅지(오른쪽이나 왼쪽) 또는 복부(오른쪽이나 왼쪽)에 투여한다. 다음 주사 시 이전 주사부위에서 적어도 1인치 이상 떨어져 있는 부위에 주사하고, 피부가 약하거나, 멍이 들었거나, 홍반이 있거나 굳은 부위에는 주사하지 않도록 한다.
피하투여에 따른 국소 주사투여부위 반응이 일어나는 경우, 더 낮은 농도(2.5 mg/mL 대신 1.0 mg/mL)로 희석하여 피하투여하거나, 정맥투여로 변경하여 투여할 수 있다.
[정맥 및 피하투여 용액 조제 방법]
각 바이알은 아래와 같이 투여경로 별 조제방법에 따라 0.9% 생리식염수만을 사용하여 조제한다.
[표 8]

	정맥 투여용	피하 투여용
1 바이알에 가하는 희석액의 양 (0.9% 생리식염수)	3.5 mL	1.4 mL
조제된 용액의 최종 농도(mg/mL)	1.0 mg/mL	2.5 mg/mL

조제된 용액은 투명한 무색 용액이며, 투여 전에 육안으로 관찰해서 변색이나 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안 된다