루타테라주(루테튬(177Lu) 옥소도트레오타이드)

소마토스타틴 수용체 양성의 위‧장‧췌장계 성인 신경내분비종양(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NET)의 치료

이 약은 방사성 의약품이므로 취급시 방사선 피폭을 최소화하기 위해 각 국 또는 원내 규정에 따른 적절한 안전 조치를 취해야 하며, 취급 시에는 방수 장갑 및 효과적인 방사선 차폐 장치를 사용해야 한다. 이 약은 방사성 동위원소 등의 사용 및 취급에 대한 자격을 갖춘 사람이 투여(또는 이 사람의 감독 하에 투여)하여야 한다. (사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’, ‘10. 적용상의 주의’ 참조)
대상 환자 확인
이 약의 치료를 시작하기 전에 영상(섬광조영술 또는 양전자 방산 단층 촬영(PET))을 통해 종양 조직에서 정상 간에서의 흡수 이상을 보이는 소마토스타틴 수용체의 과발현이 확인되어야 한다.
1. 성인
성인에서 이 약의 권장 용량은 7.4 GBq을 8주(±1주) 간격으로 총 4회 투여이다.
이 약은 약 30분에 걸쳐 천천히 점적 정맥 투여(IV infusion)한다. 이 약은 정맥내 일시에 투여(IV bolus)해서는 안된다. 이 약을 투여할 때에는 중력법(gravity method)을 사용하는 것이 권장된다. 담당의사는 특히 용량 감소가 필요한 경우 적절하고 안전한 다른 방법(연동 펌프, 주사기 펌프의 사용을 포함)을 이용하여 투여할 수 있다. 투여 중에는 주입 방법과 관계 없이 권장되는 방사선 안전 예방 조치를 취해야 한다 (사용상의 주의사항 ‘10. 적용상의 주의’ 참조).
루테튬(177Lu)의 반감기는 6.647 일이다.
2. 투여 전 약물 및 병용 약물
1) 소마토스타틴 유사체
• 치료 전: 이 약을 투여하기 전 최소 4주 이상 지속성 소마토스타틴 유사체(예, 지속성 옥트레오티드 LAR (Long Acting Release))의 투여를 중단한다. 필요시 속효성 옥트레오티드를 투여하되, 이 약을 이용한 치료를 시작하기 적어도 24시간 전에 중단한다.
• 치료 중: 이 약 투여 후 4시간에서 24시간 사이에 옥트레오티드 LAR 30 mg을 근육 내 투여한다. 다음 번 투여 전4주 이내에는 옥트레오티드 LAR를 투여하지 않는다. 속효성 옥트레오티드는 이 약 치료 기간 중 증상 관리를 위해 투여 가능하나, 이 약 투여 전 최소 24시간 이상 투여를 중단 한다.
• 치료 후: 이 약을 이용한 치료가 종료된 이후에는 매 4주마다 옥트레오티드 LAR 30 mg을 근육 내 투여 하며, 이는 질병이 진행될 때까지 또는 치료 시작 후 최소 18개월동안 투여한다.
2) 항구토제
항구토제를 아미노산 용액 투여 전 충분한 시간을 가지고 투여하여, 항구토제의 최대 효과가 나타날 수 있도록 한다(투여하는 항구토제의 허가사항 참조).
시술 전 항구토제 투여에도 불구하고 아미노산 용액 주입 중 심한 오심 또는 구토가 있는 경우에는, 다른 약리학적 분류의 항구토제를 투여할 수 있다.
3) 아미노산용액
신장 보호를 위해 L-리신과 L-아르기닌을 포함하는 정맥용 아미노산 용액을 이 약 투여 시작 30분 전에 개시한다. 아미노산 용액 투여는 이 약을 주입 하는 동안 및 주입 후 최소 3시간 동안(총 투여시간 최소 4시간) 지속해야 한다.
아미노산 용액과 이 약은 각각 다른 팔의 정맥을 통해 선호하는 방법으로 점적 투여 해야 한다. 하지만, 정맥 접근성이 좋지 않거나 2개의 정맥 라인을 사용하는 것이 불가능한 경우에는, 유속 및 정맥 접근 유지를 고려하여 아미노산 용액과 이 약을 3방 밸브를 통해 같은 라인으로 주입할 수 있다.
이 약을 감량하는 경우에도 아미노산 용액의 투여 용량을 줄여서는 안 된다.
주입해야 하는 총 부피가 작고 삼투압이 낮기 떄문에 표2에 명시되어 있는 양의 L-리신과 L-아르기닌만을 포함하는 아미노산 용액(예: 리사케어주)을 일차적으로 선택한다.
아미노산 용액은 병원의 무균 의약품 조제에 대한 우수 지침을 준수하여 표1의 조성에 따라 복합제로 조제할 수 있다.
표1. 복합 아미노산 용액의 조성

화합물	양
L-리신 HCl	25 g*
L-아르기닌 HCl	25 g**
염화나트륨 9mg/mL(0.9%) 주사 용액 또는 주사용수	1L
* L-리신으로서 20.0g ** L-아르기닌으로서 20.7g

표2의 규격에 적합한 경우 시판되는 아미노산 용액(예: 리사케어주)을 사용할 수 있다.
표2. 시판되는 아미노산 용액의 규격

화합물	양
L-리신 HCl 함량	18~25 g*
L-아르기닌 HCl 함량	18~25 g**
부피	1~2L
삼투압	< 1.200 mOsmol/kg
* L-리신으로서 20.0g ** L-아르기닌으로서 20.7g

3. 치료 모니터링
이 약 투여 전 및 치료 중에 환자의 상태를 평가하고 필요 시 치료 계획(용량, 투여 간격, 투여 횟수)을 조정하기 위해 매 투여 전 다음 실험실적 검사를 실시한다.
· 간기능 검사(ALT, AST, 혈중 알부민, 빌리루빈, INR)
· 신기능 검사(혈중 크레아티닌, cockcroft-Gault 공식에 의한 크레아티닌 청소율)
· 혈액학적 검사(헤모글로빈, 차등 카운트를 사용한 백혈구 수, 혈소판 수)
이 검사는 매 투여 직전, 그리고 매 투여 4~6주 후에 실시해야하며, 이 약을 이용한 치료가 완료된 이후에는 지연 독성을 모니터링하기 위해 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 매 4주마다 실시하고 그 이후에는 6개월 주기로 실시한다. 검사 결과 및 약물이상반응에 따라 용량 조절이 필요할 수 있다(표3).
4. 약물이상반응에 대한 용량 조절
중증 또는 견딜 수 없는 약물이상반응의 관리를 위해서는 일시적 투여 중단, 8주에서 최대 16주까지의 투여 간격 연장, 용량 감소 또는 이 약 치료의 중단이 필요할 수 있다. 약물이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절은 표3과 같다.
표3. 약물이상반응에 대한 권장 용량 조절

ADRs	ADRs의 중증도	용량 조절
혈소판 감소증	첫 번째 발생: 2 등급 (혈소판 <75 ~ 50 x 109/L)   3 등급 (혈소판 <50 ~ 25 x 109/L)   4 등급 (혈소판 <25 x 109/L)	완전 소실 또는 부분 소실까지 투여를 보류한다 (0 내지1 등급). 완전 소실 또는 부분 소실 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 2, 3 또는 4 등급의 혈소판감소증이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16주 이상의 투여 간격이 필요한 2 등급 이상 혈소판감소증의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
	2, 3 또는 4 등급 재발	이 약의 투여를 영구 중단한다.
빈혈 및 호중구감소증	빈혈의 첫 번째 발생: 3 등급 (Hb <8.0 g/dL); 수혈 필요 4 등급 (생명을 위협하는 결과)   호중구 감소증의 첫 번째 발생: 3 등급 (절대호중구수 (ANC) <1.0 ~ 0.5 x 109/L) 4 등급 (ANC <0.5 x 109/L)	완전 소실 또는 부분 소실까지 투여를 보류한다 (0, 1 또는 2 등급). 완전 소실 또는 부분 소실 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 3 또는 4 등급의 빈혈 또는 호중구감소증이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 이상의 투여 간격이 필요한 3 등급 이상의 빈혈이나 호중구감소증의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
	3 또는 4등급 재발	이 약의 투여를 영구 중단한다.
신장독성	첫 번째 발생: ∙실제 체중으로 Cockcroft Gault공식을 이용하여 계산 시 크레아티닌 청소율 40 mL/min미만, 또는 ∙베이스라인 혈청 크레아티닌의 40% 증가, 또는 ∙실제 체중으로 Cockcroft Gault를 이용하여 계산 시 베이스라인 크레아티닌 청소율 40% 감소	소실 또는 베이스라인으로 돌아올 때까지 투여를 보류한다. 소실 또는 베이스라인으로 돌아온 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 신장독성이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 이상의 투여 간격이 필요한 신장독성의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
	신장독성 재발	이 약의 투여를 영구 중단한다.
간독성	첫 번째 발생: ULN을 3배 초과하는 총 빌리루빈 (3 또는 4 등급), 또는INR(International Normalized Ratio) 1.5 초과이며 30 g/L 미만인 저알부민혈증	소실 또는 베이스라인으로 돌아올 때까지 투여를 보류한다. 소실 또는 베이스라인으로 돌아온 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 간독성이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 혹은 그 이상의 투여 간격이 필요한 간독성의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
	간독성 재발	이 약의 투여를 영구 중단한다.
기타 CTCAE* 3 또는 4등급의 약물이상반응1	3 또는 4 등급의 첫 번째 발생	완전 소실 또는 부분 소실까지 투여를 보류한다 (0 내지 2 등급). 완전 소실 또는 부분 소실환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 3 또는 4 등급의 독성이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 혹은 그 이상의 투여 간격이 필요한 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
	3또는 4등급 재발	이 약의 투여를 영구 중단한다.

1 단순 림프구감소증만으로 의한 3 또는 4등급 혈액학적 독성의 경우 용량 조절이 필요하지 않음
* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute